Santiago de Cuba (doslova Svatý Jakub z Kuby) je s více než 500 000 obyvateli druhým největším městem na Kubě a současně hlavním a největším městem stejnojmenné provincie. Od Havany je Santiago vzdáleno přibližně 760 km vzdušnou čarou. Santiago bylo založeno v roce 1514 španělským conquistadorem Diegem Velázquezem jako pátá osada na Kubě. Mezi lety 1522 a 1589 bylo hlavním městem tehdejší španělské kolonie na ostrově. Během 16. a 17. století bylo město několikrát napadeno a vypleněno francouzskými a britskými korzáry. Dovoz otroků z Afriky a následný příchod francouzských a britských imigrantů ze sousedního Haiti v 18. až 19. století způsobil, že se ze Santiaga postupně stalo multikulturní město, v němž se prolíná afrokaribská, španělská i francouzská mentalita. O Santiagu se někdy hovoří jako o „městu revoluce“. Zdejší kasárna Moncada se proslavila nepodařeným útokem Fidela Castra a jeho bojovníků již v červenci 1953. Když nakonec revolucionáři zvítězili, bylo z balkónu místní radnice dne 1. 1. 1959 Fidelem Castrem vyhlášeno vítězství revoluce na Kubě. V minulosti Santiago bylo a i dnes zůstává důležitým námořním přístavem. Za vidění určitě stojí malebný park Céspedes, mohutná katedrála Nuestra Señora de la Asunción, radnice nebo fabrika na výrobu rumu, která v minulosti patřila rodině Bacardi. V Santiagu se nachází i nejstarší dům na ostrově, který zde stojí již od roku 1522. Historické jádro města bylo v roce 1997 zapsáno na Seznam kulturních památek pod záštitou UNESCO. Na zdejším hřbitově je pohřben kubánský národní hrdina, básník a spisovatel José Martí, a od roku 2016 také bývalý kubánský prezident a revolucionář Fidel Castro. Po večerech žije město muzikou a za zmínku stojí i zdejší obří karneval, který se koná každoročně vždy v červenci.